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    公开号:WO1992005137A1
    申请号:PCT/JP1991/001258
    申请日:1991-09-20
    公开日:1992-04-02
    发明作者:Toshio Satoh；Hitoshi Matsumoto；Tokutaro Miki
    申请人:Nippon Hypox Laboratories Incorporated；
    IPC主号:A61Q17-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] カルコン誘導体および紫外線防護作用を有する化粧料 技術.分野
    [0003] 本発明は、 カルコン誘導体および紫外線防護作用を有する化粧料に関する。
    [0004] 背景技術
    [0005] 直射日光や雪からの反射光に長時間さらされた皮膚には、 メラニン色素の増加 (日焼け） 、紅斑、 水疱等が生じ、紅斑形成の後には色素沈着が起こり易い。 ま た、 しみやそばかす力悪化したり、 ^の老化が促進されたり、 場合によっては 皮膚癌が生じる。
    [0006] 皮膚のこのような変化は、 直射日光や雪からの反射光に含まれる紫外線、 特に、
    [0007] 2 8 0〜3 1 5 の波長を有するドルノー線や 3 1 5〜4 0 O nmの波長を有する 長波長紫外線によるものであるため、 従来より、 このような有害な紫外線から皮 虜を防護するための化粧料が種々開発、上市されている。
    [0008] また最近では、毛髪を紫外線から防護するためのシャンプーやへァリンス等の 毛髮用化粧料も開発、上市されている。
    [0009] このような紫外線防護作用を有する化粧料は、
    [0010] ① ドルノー線を吸収する紫外線吸収剤を含有し、 この紫外線吸収剤によりド ルノ一線の皮膚あるいは毛髪への浸透を減少させるもの、
    [0011] ② ドルノー線を吸収する紫外線吸収剤と光線散乱剤 （無機顔料） とを含有し、 ドルノ一線は紫外線吸収剤により吸収し、長波長紫外線は光散乱剤により散 乱させることにより、 ドルノ一線および長波長紫外線の皮膚への浸透を減少 させるもの、
    [0012] ③ ドルノー線および長波長紫外線を吸収する紫外線吸収剤を含有し、 この紫 外線吸収剤によりドルノ一線および長波長紫外線の^ Sあるいは毛髪への浸 透を減少させるもの、
    [0013] 等に大別することができる。
    [0014] ところで、 紫外線防護作用を有する化粧料に限らず、 皮膚に直接接触するタイ プの化粧料においては、 一般に、 化粧料の使用により皮膚に炎症やアレルギー反 応が生じないこと、 また皮膚が荒れないこと等が要求される。 一 一
    [0015] このため、 紫外線防護作用を有する化粧料に含有させる紫外線吸収剤について も、 に対する刺激性の低いもの、 または皮膚に対して無害であるものが従来 より使用されている。
    [0016] しかしながら、 化粧料に対する皮膚の反応には個人差があり、 多くの人にとつ ては低刺激性あるいは無害の化粧料であつても、 一部の人にとつては炎症ゃァレ ルギー反応ある 、は肌荒れの原因となることがある。
    [0017] 例えば、 パラァミノ安息香酸は 2 7 0〜 3 0 0 nmの波長のドルノ一線を吸収す るため、 従来より紫外線吸収剤として多用されている力 紫外線吸収剤としてパ ラァミノ安息香酸を含有する化粧料を使用した場合、 人によってはパラアミノ安 息香酸により接触性皮膚炎力惹起されること力知られている。
    [0018] したがって本発明の第 1の目的は、 皮膚あるいは毛髪に有害な紫外線であるド ルノ一線および長波長紫外線の波長域の大部分に吸収帯を有するとともに人体に 対する安全性が高く、 これにより紫外線防護作用を有する化粧料の成分等として 有用な新規カルコン誘導体を提供することにある。
    [0019] また、本発明の第 2の目的は、 皮膚あるいは毛髪に有害な紫外線であるドルノ 一線および長波長紫外線の波長域の大部分に吸収帯を有し、 かつ人体に対する安 全性の高い、紫外線 1 ^作用を有する化粧料を提供することにある。
    [0020] 発明の開示
    [0021] 本発明者らは、 ある種のカルコン誘導体が紫外線吸収剤として好適であると共 に人体に対しての安全性に優れることを見出だし、 本発明を完成するに至った。 すなわち、上記第 1の目的を達成する本発明のカルコン誘導体は、下記一般式 ( I )
    [0022] ( I ) 一 一
    [0023] [式中、 R1 は水素原子または 0 H基、 R2 は C 2 以上のアルコキシ基、 パ ーフロ口低級アルキル基または弗素原子である]
    [0024] で示される化合物またはその塩からなる。
    [0025] また、 上記第 2の目的を達成する本発明の化粧料は、 下記一般式 (I I)
    [0026] H
    [0027] [式中、 R5 は水素原子または O H基であり、 R6 および R 7 はそれぞれ独 立に水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 パーフロロ低級アルキ ル基、 ハロゲン原子、 O H基、 またはニトロ基であるか、 R6 および R 7i の 両者で下式 (111)
    [0028] 一 0'
    [0029] (I I I)
    [0030] 、0' の基を示す]
    [0031] で示される化合物および/またはその薬理学的に許容される塩からなるカルコン 誘導体を含有することを特徵とする。
    [0032] 図面の簡単な説明
    [0033] 第 1図は本発明の化粧料で用いるカルコン誘導体の 1つである 2 ' , 4' —ジ ヒドロキシカルコンの卵白アルブミンーアジュバント系誘発炎症 （ラット足躕の 浮腫） に対する抑制率を示すグラフ、 第 2図は 2' , 4' ージヒドロキシカルコ ンの紫外線吸収スぺクトルを示すグラフである。
    [0034] 発明を実施するための最良の形態
    [0035] まず、 本発明のカルコン誘導体について説明すると、 このカルコン誘導体は、 上述したように下記一般式 ( I ) H
    [0036] [式中、 R1 は水素原子または OH基、 R 2 は C2 以上のアルコキシ基、 パ 一フロロ低級アルキル基、 または弗素原子である]
    [0037] で示される新規化合物またはその塩からなる。
    [0038] ここで、 R 2の c2 以上のアルコキシ基の具体例としては、 エトキシ基、 プロ ポキシ基、 ブトキシ基等が挙げられる。 また、 R2 のパーフロロ低級アルキル基 の具体例としては、 一 CF3、 一 CF 29 CF5 等の基が挙げられる。
    [0039] 3
    [0040] 上記一般式 (I) で示される新規化合物は、例えば、 目的化合物に応じた下記 (i) または（Π)
    [0041] (i) 少なくとも 1つのテトラヒドロビラ二ル基を有するァセトフエノン誘導体 と、 ベンズアルデヒドまたはその誘導体
    [0042] (ii)少なくとも 1つのテトラヒドロビラ二ル基を有するァセトフエノン誘導体 と、少なくとも 1つのテトラヒドロビラ二ル基を有するベンズアルデヒド誘 導体
    [0043] のいずれかの原料化合物を、 アルコーノレ性反応溶媒中でアル力リ土類金属水和物 の存在下で反応させた後、 反応生成物中に含まれるテトラビラ二ル基を酸の存在 下で加水分解するか、 酸の存在下でアルコールで分解することにより製造するこ とができる （Ch em. Ab s t r. 第 113巻、 25号、 2309634) 。
    [0044] 上述の方法等により製造することができる前記一般式 (I) の新規化合物から なるカルコン誘導体は、 いずれもドルノー線および長波長紫外線の波長域の大部 分に吸収帯を有する。 また、 いずれのカルコン誘導体も、 人体に対する安全性が 高い。 したがって、 紫外線防護作用を有する化粧料の成分等として有用である。 また、上記一般式 ( I ) で示される化合物の塩 （例えばナトリゥム塩や力リゥ 一
    [0045] ム塩） 力、らなるカルコン誘導体も、一般式 （I) で示される化合物からなるカル コン誘導体と同様の紫外線吸収特性および人体に対する安全性を有している。 し たがって、 これらの塩も紫外線防護作用を有する化粧料の成分等として有用であ る。 なお、 これらの塩は常法により製造することができる。
    [0046] 次に、 本発明の紫外線防護作用を有する化粧料について説明する。
    [0047] この化桩料は、 前述したように下記一般式 (II)
    [0048] H
    [0049]
    [0050] [式中、 R5 は水素原子または OH基であり、 R6 および R7 はそれぞれ独 立に水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 パーフロロ低級アルキ ル基、 ハロゲン原子、 OH基、 またはニトロ基である力、、 R6 および R7 の 両者で下式 (111)
    [0051] の基を示す]
    [0052] で示される化合物および Zまたはその薬理学的に許容される塩からなるカルコン 誘導体を含有する。
    [0053] ここで、 R6 および Zまたは R7 の低級アルキル基の具体例としては、 メチル 基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i s 0 —プロピル基、 n—プチル基、 i s o— プチル基、 t e r t—プチル基等力挙げられる。 また、 Ru および Zまたは R7 の低級アルコキシ基の具体例としては、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 およびプトキシ基が挙げられる。 R6 および Zまたは R7 のパ一フロロ低級アル キル基の具体例としては、 一 CF3、 一 CF2 CF3 等の基が挙げられる。 そし — —
    [0054] て、 R6 および Zまたは R7 のハロゲン原子の具体例としては、弗素原子、塩素 原子、臭素原子、 沃素原子等力挙げられる。
    [0055] 上記"^式 (II) は、既知化合物の他に前述した一般式 （I) の新規化合物を も包含するものであり、上記"^式 (II) に包含される新規化合物の具体例とし ては、 R5、 R6 、 および R7 力下記 (A) 〜(G)
    [0056] (A) R =2, - OH基、 R6 =3 -弗素原子、 R7 =水素原子
    [0057] (B) R =水素原子、 R6 =3 -弗素原子、 R7 =水素原子
    [0058] (0 R =2' - OH基、 R6 =2 -弗素原子、 R7 =水素原子
    [0059] (D) R =2' - OH基、 6 =4 -弗素原子、 R7 =7K素原子
    [0060] (E) R =2' - ΟΗ基、 R6 =4 - CF3基、 R7 =水素原子
    [0061] (F) R 5 =2' — OH基、 R6 =4一エトキシ基、 R7 -水素原子
    [0062] (G) R5 =2' — OH基、 Rり 6 水素原子
    [0063] のもの等力く挙げられる
    [0064] また、上記一般式 （II) で示される化合物のうち、 R5 R6 、 および R1 が 下記 ω 〜(g)
    [0065] (a) R5 =2' - OH基、 R° =R7 =水素原子
    [0066] (b) R5 =水素原子、 R R7 =水素原子
    [0067] (c) R° =2' —OH基、 R6 =4一メチル基、 R1 =水素原子
    [0068] (d) Ru =2' - OH基、 R6 =4 -塩素原子、 R7 =水素原子
    [0069] (e) R5 =2' -OH基、 R。 =4-ニトロ基、 R7 =水素原子
    [0070] (f) R5 -水素原子、 R0 と は両者で前述した式 (III) の基を示す
    [0071] (g) R5 =7R素原子、 R6 =3 - OH基、 R1 =4 - OH基
    [0072] のものは既知のカルコン誘導体である。
    [0073] 前記一般式 00 で示される化合物は、本発明者らの研究により、 ドルノー線 および長波長紫外線の波長域の大部分に吸収帯を有することが明らかとなつた。 例えば、上記（1) の »1カルコン誘導体である 2' , 4' —ジヒドロキシカルコ ンは、 図 2にその紫外線吸収スぺクトルを示すように、 皮膚あるいは毛髪に有害 な紫外線であるドルノ一線および長波長紫外線の波長域の大部分に吸収帯を有し、 しかもドルノ一線および長波長紫外線をバランスよく吸収する。 また、前記一般式 (I I) で示される化合物は、 本発明者らの研究により、 抗炎 症作用、 抗アレルギー作用、 細胞保護作用等の薬理作用を有し、 人体に対する安 全性が高いことが明らかとなつた。
    [0074] さらに、 前記一般式 （I I) で示される化合物はいずれも、 クリーム、 ケーキ、 乳液、 ローション等の基礎化粧品や、 リップスティック、 アイシャドウ等のメー キャップ化粧品、 あるいは日焼け止め用製品や防臭化粧品等の薬用ィ匕粧品、 シャ ンプーやヘアリンス等の毛髪用化粧品、 口腔用化粧品、 皮膚洗浄剤や浴剤等の浴 用化粧品等、 各種の化粧品の基剤に公知の方法により容易に配合することができ また、 前記一般式 (I I) で示される化合物の薬理学的に許容される塩、 例えば ナトリゥム塩や力リゥム塩も、上述した紫外線吸収特性、 薬理作用等を有してお り、 かつ各種の化粧品の基剤に公知の方法により容易に配合することができる。 なお、 このような塩は常法により得ることができる。
    [0075] 本発明の化粧料は、上述のような特性を有するカルコン誘導体、 すなわち前記 一般式 (I I) で示される化合物および/またはその塩からなるカルコン誘導体を 含有する。 化粧料の処方は特に限定されるものではなく、 各種基礎化粧品、 各種 メーキャップ化粧品、各種薬用化粧品、 各種毛髪用化粧品、 各種口腔用化粧品、 各種浴用化粧品等、 用途に合わせて種々の処方を適用することができる。 そして、 いずれの処方の化粧料も常法により容易に製造することができる。 なお、 処方に よっては他の紫外線吸収剤や光線散舌 L剤を併用してもよい。
    [0076] 本発明の化粧料には、前記一般式 (I I) で示される化合物および Zまたはその 塩からなるカルコン誘導体の 1種または複数種が含有される。 このときのカルコ ン誘導体の含有量 （総量） は特に限定されるものではなく、 目的とする化粧料の 用途等に応じて 0. 0 1〜9 9 の範囲で適宜選択可能であり、 特に好ましい 含有量は 0. l〜1 0wt%である。
    [0077] なお、 本発明の化粧料においては、 前記一般式 (I I) で示される化合物および Zまたはその塩からなるカルコン誘導体による紫外線防護作用を必ずしも最も好 ましい作用として位置づける必要性はなく、 これらのカルコン誘導体が有する薬 理作用を最も好ましい作用として位置づけてもよい。 すなわち本発明の紫外線防護作用を有する化粧料の用途は、前述した処方例か ら明らかなように、 必ずしも紫外線から皮膚や毛髪を防護するための化粧料に限 定されるものではなく、 カルコン誘導体力有する薬理作用を最も好ましい作用と して位置づけて、 紫外線防護作用が本来要求されない口腔用化粧品や浴用化被 πα、 あるいは基礎化粧品の 1つである洗顔用化粧品等として使用してもよい。 この場 合、 カルコン誘導体の含有量 （総量） を 0. 1〜： L 0wt%とすることにより、 所 望の薬理効果を得ることができる。
    [0078] なお、前記一般式 (II) で示されるカルコン誘導体は、前述した公知の方法以 外に、 2' , 4' ージヒドロキシァセトフエノン等のァセトフエノンを適当な保 護基により保護してアル力リ存在下に縮合した後、 適当な方法により保護基を除 去することによつても製造することができる。 この場合の保護基としては、 ァシ ル基、 アルコキシアルキル基等を用いることがきる。 また、 保護することなく直 接、 ァセトフエノン誘導体とベンズアルデヒド誘導体とを酸またはアル力リ存在 下に縮合することによつても製造することができる。
    [0079] 以下、本発明の 例について説明する。
    [0080] 実施例 1 [2' ， 4' ージヒドロキシー 3—フルオローカルコン （一般式 （I) の新規化合物:） の製造]
    [0081] 2' , 4' ージヒドロキシァセトフエノン 6. 08 gと p—トルエンスルホン 酸ピリジン塩 0. 36 gとを塩化メチレン 100mlに加え、 これに 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—ピラン 5. 05 gをゆつくり加えて 25〜30°Cで 3時間撹拌し、 反応液を 5%NaHCO,、 0. 5Nの HC 1、 5%N a HC〇3 で順次洗浄し て、 無水 Na2 S04 で乾燥した後、溶媒を留去した。
    [0082] 得られた残渣に m—フルォロベンズアルデヒド 5. 0 g、 水酸化バリウム 8 H9 0塩 9. 16 gおよびメタノール 100mlを加えて 40°Cで 10時間撹拌し、 反応液に塩化メチレン 500mlを加え、 1NのHC 1、 H¾ 0で順次洗浄した後、 有機層を分取し、 この有機層を ffi下に濃縮して得られた残渣にメタノール 20 0mlを加えて 1時間撹拌して、 析出した沈澱物を瀘取した。
    [0083] この沈澱物を 0. 5 %p—トルエンスルホン酸のアセトン溶液 100mlに加え て室温で 3時間撹拌し、反応液を減圧下に濃縮して得られた残渣を 50%ァセト ― ——
    [0084] ンから再結晶して、 標題化合物 2. 62 gを得た。
    [0085] 得られた 2' , 4' ージヒドロキシカルコンの融点 （mp)、 紫外線の吸収極 大 （UVmax )、 および紫外線の吸光度を表 1に示す。
    [0086] 実施例 2〜実施例 13
    [0087] ァセトフエノン誘導体とベンズアルデヒド誘導体の種類を種々変更した以外は 実施例 1と同様にして、 表 1に示すカルコン誘導体 [—般式 (I) の新規化合物 実施例 2〜実施例 7、 一般式 (II) の既知化合物：実施例 8〜実施例 13] をそ れぞれ得た。
    [0088] 各カルコン誘導体を示す式、 各カルコン誘導体の融点 (mp)、 紫外線の吸収 極大 (UVmax )、 および紫外線の吸光度を表 1または表 2に示す。
    [0089] 実施例 14
    [0090] (1) 2' ， 4' ージヒドロキシカルコン (一般式 (II) の化合物：既知カルコ ン誘導体） の製造
    [0091] 2' , A' —ジヒドロキシァセトフヱノン 6. 08 gと p—トルエンスルホン 酸ピリジン塩 0. 36 gとを塩化メチレン 100mlに加え、 これに 3， 4ージヒ ドロー 2H—ピラン 5. 05 gをゆつくり加えて 25〜30°Cで 3時間撹拌し、 反応液を 5%NaHC03、 0. 5Nの HC 1、 5%NaHC03 で順次洗浄し て、 無水 Na2 S04 で乾燥した後、 溶媒を留去した。
    [0092] 得られた残渣にべンズアルデヒド 4. 24 g、 水酸化バリウム 8 H2 0塩 9. 16 gおよびメタノール 100mlを加えて 40°Cで 10時間撹拌し、 反応液に塩 化メチレン 500mlを加え、 1Nの HC 1、 H。 0で順次洗净した後、有機層を 分取し、 この有機層を減圧下に濃縮して得られた残渣にメタノール 200mlを加 えて 1時間撹拌して、析出した沈澱物を瀘取した。
    [0093] この沈澱物を 0. 5%p—トルエンスルホン酸のアセトン溶液 100mlに加え て室温で 3時間撹拌し、 反応液を減圧下に濃縮して得られた残渣を 50%メタノ ールから再結晶して、 標題化合物 3. 02gを得た。
    [0094] 得られた 2' , 4' ージヒドロキシカルコンの融点 （mp)、紫外線の吸収極 大 （UVmax )、 および紫外線の吸光度を表 2に示す。
    [0095] (2)紫外線防護作用を有する化粧料の製造 — —
    [0096] 基剤として日本薬局方親水軟膏を用い、 この基剤の少量と、本実施例 1 4 (1) で得られた 2' ， 4' —ジヒドロキシカルコン 1 gとを十分に練り合わせた後、 さらに残りの基剤を加え、十分に練り合わせて全質均等として全量を 1 0 0 gと し、 2' , 4' —ジヒドロキシカルコンを: t%含有する軟膏を得た。
    [0097] (以下余白）
    [0098] mp UVmax 吸 光 度 * 式
    [0099] CO (nm) 3 0 0 nm 3 5 0 nm U V ma I 施
    [0100] 183-185 317 0.7(！〜 fl.85 0.7ト 0.85 0.8(！〜 0.95 例
    [0101] 1
    [0102] H0 0 施
    [0103] 143〜145 318 0.90-1.00 0.45〜(1.55 0.9(！〜 1.20 例
    [0104] 2
    [0105] 0
    [0106] 152〜153 320 0.7ト 0.85 0.8ト 0.95 0.80-1.10
    [0107] H0 0 施
    [0108] 192〜193 346 fl.50-0.65 0.60〜0.70 0.55〜！ 1.70 例
    [0109] 4
    [0110] H0 0 施
    [0111] 16ト 168 305 0.60-0.75 0.50〜0.65 0.6(！〜 0.80 例
    [0112] 5
    [0113] H0 0 施
    [0114] 176〜Π8 364 0.21！〜 0.40 0.60-0.75 0.80〜0.95 例
    [0115] 6
    [0116] H0 0 施
    [0117] 18卜 190 365 0.55〜！ ).70 0.85〜1.10 1.10〜1.30 例
    [0118] 7
    [0119] HO 0
    [0120] *： 10 " gZml濃度のエタノール溶液での吸光度。 - -
    [0121] 実施例 1 5
    [0122] 実施例 1、 実施例 2、 実施例 4および実施例 6で得た各新規カルコン誘導体と、 実施例 8、 実施例 9および実施例 1 2で得た各既知カルコン誘導体とについて、 それぞれ実施例 1 4 (2 ) と同様にして、 カルコン誘導体を j t%含有する軟膏 を得た。
    [0123] 実施例 1 6
    [0124] カルコン誘導体の含有量を 5 wt%とした以外は実施例 1 5と同様にして、 計 7 種類の軟膏を得た。
    [0125] 実施例 1 7
    [0126] 基剤としてウィルソンパスタを用い、 この基剤の少量と、 実施例 1と同様にし て得た新規カルコン誘導体 1 gとを十分に練り合わせた後、 さらに残りの基剤を 加え、 十分に練り合わせて全質均等として全量を 1 0 0 gとし、 実施例 1のカル コン誘導体を 1 wt%含有するパスタ剤を得た。
    [0127] また、 同様にして、 実施例 8、 実施例 1 2および実施例 1 4の各既知カルコン 誘導体についても、 それぞれパスタ剤を得た。
    [0128] 実施例 1 8
    [0129] 実施例 1と同様にして得た新規カルコン誘導体 1. 5 gと、 ゴマ油 1 5. 0 g、 加水ラノリン 3. 0 g、 日本薬局方吸水軟膏 2 5. 0 £、 精製水5 5. 5 ml、 適 量の酸ィヒ防止剤および適量の香料を用いて、 常法により日焼け止めクリ一ムを製
    [0130] ΛΗし
    [0131] また、 同様にして、 実施例 8、 実施例 1 2および実施例 1 4の各既知カルコン 誘導体についても、 それぞれ日焼け止めクリームを製造した。
    [0132] 実施例 1 9
    [0133] 3 gのグリセリンモノステアレートを水浴上で加温して溶かし、 加温したグリ セリン 2 5 g、 メチルセルロース 1 gおよび精製水 6 1 mlを加えて、撹拌しなが ら、 実施例 1と同様にして得た新規カルコン誘導体 1 0 gを加え、 十分に撹拌し て全質均等として、 懸濁ローションを製造した。
    [0134] また、 同様にして、 実施例 8、 実施例 1 2および実施例 1 4の各既知カルコン 誘導体についても、 それぞれ懸濁ローションを製造した。 一 一
    [0135] 紫外線防護効果試験
    [0136] 実施例 1 5で得られた、 実施例 1 4の既知カルコン誘導体を l fft%含有する軟 膏 1 O mgと、 対照として前記新規カルコン誘導体に代えてパラアミノ安息香酸を 用いた以外は実施例 1 5と同様にして得たパラアミノ安息香酸 l wt%含有軟膏 (後掲の表 3では A Oと略記する） 1 O mgおよび実施例 1 5で基剤として用いた 日本薬局方親水軟膏 （後掲の表 2では H Oと略記する） 1 O mgとを、 それぞれ同 —健常人 ( 1 0人） の大腿部に略同じ大きさの円形状に塗布し、 この塗布部を、 晴天の戸外で 2時間 3 0分間、 それぞれ直射日光に曝露した。
    [0137] 曝露後、 各塗布部を目視観察し、 明らかな日焼けカ《認められたものを十、僅か ながら日焼けが認められたのを土、殆ど変化が認められなかったものを一として、 それぞれの被験物質の紫外線防護効果を評価した。 この結果を表 3に示す。
    [0138] また実施例 1 5で得られた、実施例 1の新規カルコン誘導体を： t%含有する 軟膏、 実施例 2の新規カルコン誘導体を l wt%含有する軟膏、実施例 4の新規力 ルコン誘導体を 1 含有する軟膏、実施例 6の新規カルコン誘導体を 1 wt%含 有する軟膏、 および 例 9の既知カルコン誘導体を 1 含有する軟膏のそれ ぞれについても、 同様にして紫外線防護効果試験を行った。 なお、 直射日光への 曝露時間は、 晴天の戸外で 1時間とした。 これらの結果も表 3に示す。
    [0139] 表 3
    [0140]
    [0141] *：欄中の数値は人数を示し、 十、 土、 一は、
    [0142] それぞれ下記の意味を示す。
    [0143] +…明らかな日焼けが認められた
    [0144] 土…僅かながら日焼けが認められた
    [0145] 一…殆ど変化がなかった 一 —
    [0146] 表 3から明らかなように、 本発明の紫外線防護効果を有する化粧料は、 ドルノ 一線および長波長紫外線に対して優れた防護効果を有していることが確認された。 安全性試験
    [0147] 実施例 1 6で得られた、 実施例 1 4の既知カルコン誘導体を 5 wt%含有する軟 膏 1 O mgを、 ハートレイ系雄性モルモットの背部皮膚に塗布し、 塗布部を絆創膏 で 2 4時間および 7 2時間閉塞した。
    [0148] この後、塗布部の皮膚と正常部位の皮膚とを組織学的に観察、 比較したところ、 それぞれの間に差異は認められなかった。
    [0149] また、 実施例 1 6で得られた、 実施例 1の既知カルコン誘導体を 5 wt%含有す る軟膏 1 O mgについても同様の試験を行ったところ、 塗布部の皮膚と正常部位の 皮膚との間に組織学的な差異は認められなかつた。
    [0150] これらの試験結果より、 本発明の紫外線防護効果を有する化粧料は、 化粧料と しての安全性に優れていることが確認された。
    [0151] 抗炎症作用試験
    [0152] 実施例 1 4の既知カルコン誘導体 (2 ' ， 4 ' ージヒドロキシカルコン） の卵 白アルブミン一アジュバント系誘発炎症に対する抑制作用を、 以下の要領で検討 した。
    [0153] まず、試験群、 比較群および対照群として、 体重が 1 8 0〜 2 2 0 gの S D系 雄性ラットを 1群 5個体使用し、 各個体の右後肢の足踱の大きさ （容積） を測定 した。
    [0154] また、 硫酸アルミニウム水溶液に水酸化ナトリゥムを加え、 生じた水酸化アル ミニゥムの沈澱を瀘取して水洗し、 1 0 5 °Cで 2時間乾燥したものをアジュバン トとして使用して、 ラット毎に、 アジュバント 4mgと卵白アルブミン 0. 2 mgと を百日咳ワクチン溶液 0. 1 mlに懸濁してなる溶液を起炎剤として用意した。 試験群の各個体には、 2 ' , 4' —ジヒドロキシカルコンを含有する 1 0 %二 ッコール [Ni kko l ：商品名、 日光ケミカル （株） 製の溶解補助剤] 含有生理食塩 水溶液を、 2 ' , 4 ' —ジヒドロキシカルコンの量が 1 O mgZ体重 kgとなる割合 で経口投与し、投与から 0. 5時間後に起炎剤を右後肢の足踱皮内に投与して、 浮腫を惹起させた。 - -
    [0155] そして、起炎剤の投与から 0. 5、 1、 2、 3および 4時間後の各個体の右後 肢の足踱の大きさ （容積） を容積法により測定し、 2 ' , 4' —ジヒドロキシカ ルコンを含有する 1 0 %ニッコール含有生理食塩水溶液を投与する前の各個体の 右後肢の足躕の大きさ （容積） の測定値を基に、 測定時毎の群としての浮腫率を 下式により求めた。 浮腫率 (%) s ~ P o x 1 0 0
    [0156] P 0
    [0157] P s ：測定時における足躕容積の測定値 （群としての平均値）
    [0158] P o ：起炎剤投与前の足躕容積の測定値 （群としての平均値） 対照群の各個体には、 2' ， 4' ージヒドロキシカルコンを含有する 1 0 %二 ッコール含有生理食塩水溶液に代えて 1 0 %ニッコール含有生理食塩水を経口投 与し、 以下、 試験群と同様にして、群としての浮腫率を求めた。
    [0159] また比較群の各個体には、 2' , 4' ージヒドロキシカルコンを含有する 1 0 %ニッコール含有生理食塩水溶液に代えて、非ステロイド性抗炎症剤であるイン ドメ夕シンを含有する 1 0 %ニッコール含有生理:^水溶液を、 インドメタシン の量が 1 O mgZ体重 kgとなる割合で経口投与し、 以下、 試験群と同様にして、群 としての'浮腫率を求めた。
    [0160] これらの結果を第 1図に示す。
    [0161] 第 1図から明らかなように、 2' , 4' ージヒドロキシカルコンは 1 O mg/kg の経口投与で、 インドメタシンと同様に、有意に浮腫を抑制し、 明らかな抗炎症 作用を示した。
    [0162] 抗アレルギー作用試験
    [0163] 抗アレルギー作用の評価モデルとして用いられるラット腹腔浸出肥満細胞から のヒス夕ミン遊離抑制試験を以下の要領で行い、 この結果から実施例 1 4の既知 カルコン誘導体 (2' , 4' ージヒドロキシカルコン） の抗アレルギー作用を検
    [0164] P'し
    [0165] まず、 常法に従って、 S D系ラットの腹腔浸出肥満細胞を得た。
    [0166] 次いで、 得られた腹腔肥満細胞をロック（Locke) 溶液に浮游させ、 所定濃度の 被験物質およびホスファチジルセリン （最終濃度 3 / gZml) をカロえて 3 7 °Cに - -
    [0167] 加温し、 これに遊離剤としてコンカナバリン Aを加えて 37°Cで 10分間保持し た。
    [0168] この後、 反応液を遠心分離して沈さ部と上清部とに分け、 それぞれのヒスタミ ン量をオルトフタルアルデヒド法により定量した。
    [0169] なお被験物質としては、 3mM2' ， 4' ージヒドロキシカルコンのジメチル ホルムアミ ド （DMF) 溶液 （最終濃度 0. 03mM) と、抗アレルギー剤 [ァ ゼラスチン （A lastine) ] の DMF溶液 （最終濃度 0. 03mM) とを用い、 ヒスタミン遊離率は下式により算出した。 また対照は溶媒のみを加えた。 ヒスタミン遊離率 (%) =— ^—— X 100
    [0170] P s + P r
    [0171] P s ：沈さ部のヒス夕ミン量
    [0172] P r ：上澄部のヒスタミン量
    [0173] また、 被験物質のヒスタミン遊離阻害率は、 下式により算出した。 阻害率 %) =100一^^ X 100
    [0174] C-B
    [0175] s：被験物質を加えたときのヒスタミン遊離率
    [0176] c：被験物質を加えないときのヒス夕ミン遊離率 （対照）
    [0177] B ：遊離剤および被験物質を加えないときのヒス夕ミン遊離率 この結果、 2' , 4' —ジヒドロキシカルコンは 0. 031111^の濃度で56. 9±12. 8% (n = 5) の阻害率を示し、 対照として用いた同濃度のァゼラス チンの阻害率は 20. 8±4. 2% (n = 5) であった。
    [0178] このことから、 2' ， 4' ージヒドロキシカルコンの強力な抗アレルギー作用 力《確認された。
    [0179] 細胞保護作用試験
    [0180] 光による皮膚障害の 1つに、 有機化合物のラジカル反応による細胞障害が知ら れている。 そこで、 ラジカノレ反応を介した細胞障害モデルである肝ミクロゾーム の脂質過酸化反応に対する抑制試験を以下の要領で行い、 この結果から各種カル コン誘導体の細胞保護作用を検討した。
    [0181] まず、 ラット肝ミクロゾームを常法により得た後、 1. 15%KC 1に懸濁し 一
    [0182] て、 ミクロゾーム懸濁液を得た。
    [0183] 次いで、 タンパク量として 2mg相当量の前記ミクロゾーム懸濁液を、 NADP H (最終濃度 0. 2mM)、 ADP (最終濃度 ImM) および F e C 13 (最終 ¾l 0 M) を含有するトリス一 HC 1バッファ （pH7. 4) に添加した。 そして、試験化合物のジメチルホルムアミ ド （DMF) 溶液 10 / 1を加えて全 量 lmlとした後、 37°Cで 20分間加温した。 なお、 試験化合物は最終濃度が 10—4Μまたは 10_5Μとなるように添加した。
    [0184] この後、 チォバルビツール酸法により過酸化脂質の 量を測定した。 試験化 合物の抑制作用は、 対照群と比較して抑制率 （％) で表した。 結果を表 4に示す c なお対照群では、試験化合物の DMF溶液 10 β 1に代えて、 DMF 10 1 を 用いた。
    [0185] 表 4
    [0186]
    [0187] *： η=3〜5 表 4から明らかなように、本発明の化粧料で用いる一般式 (II) のカルコン誘 導体はいずれも、 1 (Γ4Μおよび Ζまたは 10_aMの濃度で脂質過酸化反応を有 意に抑制する。 このことから、一般式 (II) のカルコン誘導体はラジカル誘発性 - 9 -
    [0188] の細胞障害に対して有効な細胞保護作用を示すことが明らカヽとなつた。
    [0189] 以上説明したように、 本発明のカルコン誘導体は、 ドルノー線および長波長紫 外線の波長域の大部分に吸収帯を有し、 かつ、 抗炎症作用、 抗アレルギー作用、 細胞保護作用等の薬理活性を有しているために人体に対する安全性が高い。 した がって本発明によれば、 紫外線防護作用を有する化粧料の成分等として有用な新 規カルコン誘導体を提供すること力可能となる。
    [0190] また、本発明の化粧料は、 皮虜あるいは毛髪に有害な紫外線の波長域の大部分 に吸収帯を有し、 抗炎症作用、 抗アレルギー作用、 細胞保護作用等の薬理活性を 有している。 したがって本発明によれば、 人体に対する安全性の高い、 紫外線防 護作用を有する化粧料を提供することが可能となる。
    权利要求:
    Claims

    請求の範囲
    下記 H¾式 （ I )
    H
    [式中、 R1 は水素原子または OH基、 は C2 以上のアルコキシ基、パ 一フロロ低級アルキル基、 または弗素原子である]
    で示される化合物またはその塩からなるカルコン誘導体。
    2. "^式 （I) の 力エトキシ基、 一 CF3基、 または弗素原子である、請 求項 1に記載のカルコン誘導体。
    3. 下記 "^式 (II)
    [式中、 R5 は水素原子または OH基であり、 R6 および R7 はそれぞれ独 立に水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 パーフロロ低級アルキ ル基、 ハロゲン原子、 OH基、 またはニトロ基であるか、 R6 および R1 の 両者で下式 (III)
    ― 0
    (III)
    •0 の基を示す]
    で示される化合物および/またはその薬理学的に許容される塩からなるカルコン 誘導体を含有することを特徴とする、 紫外線防護作用を有する化粧料。
    4. 一般式 (I I) の が C2 以上のアルコキシ基、 パーフロロ低級アルキル基、 または弗素原子であり、 R7 が水素原子である化合物および/またはその薬理学 的に許容される塩からなるカルコン誘導体を含有する、請求項 3に記載の化粧料。
    5. ドルノー線および/または長波長紫外線を吸収する、請求項 3に記載の化粧 料。
    6. 抗炎症作用、 抗アレルギー作用および細胞保護作用からなる群より選択され る少なくとも 1つの薬理活性を有する請求項 3に記載の化粧料。
    7. カルコン誘導体の含有量が 0. 0 1〜9 9 wt%である、 請求項 3に記載の化 桩料。
    8. カルコン誘導体の含有量が 0. 1〜： L 0wt%である、 請求項 3に記載の化粧 料。
    9. 一般式 (I I) で示される化合物および Zまたはその薬理学的に許容される塩 からなるカルコン誘導体を含有する軟膏。
    1 0. —般式 (I I) で示される化合物および/またはその薬理学的に許容される 塩からなるカルコン誘導体を含有するパスタ剤。
    1 1. —般式 (I I) で示される化合物および Zまたはその薬理学的に許容される 塩からなるカルコン誘導体を含有する日焼け止めクリーム。
    1 2. —般式 (I I) で示される化合物および/またはその薬理学的に許容される 塩からなるカルコン誘導体を含有するローション剤。
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    1992-04-02| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LU NL SE |
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    申请号 | 申请日 | 专利标题
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